巧用噬菌体，让大肠癌治疗更加安全有效！| 热心肠日报

今天是第1172期日报。

武汉大学张先正：巧用噬菌体，一石三鸟治疗大肠癌！

Nature Biomedical Engineering[IF:17.135]

① 结直肠癌（CRC）患者粪便中具核梭杆菌（Fn）增多、丁酸梭菌等（Cb）产丁酸菌减少，Fn富集于肿瘤处；② Fn经TLR4-Myd88通路诱导CRC细胞自噬来抵抗化疗，而Cb分泌的丁酸可抑制CRC细胞；③ 将从人唾液中分离出的Fn特异性噬菌体，与装载了CRC化疗药物的右旋糖酐纳米颗粒相连，组成噬菌体引导的纳米药物，在仔猪中安全性良好；④ 这种药物在CRC肿瘤处富集，显著延长CRC小鼠生存期、减少Apc小鼠的肠道腺瘤，并减少Fn、增加Cb和结肠丁酸水平。

Phage-guided modulation of the gut microbiota of mouse models of colorectal cancer augments their responses to chemotherapy
07-22, doi: 10.1038/s41551-019-0423-2

【主编评语】肠道菌群与结直肠癌（CRC）的进展和治疗效果存在很强的关联，不少证据表明，具核梭杆菌有促癌作用，可在结直肠癌肿瘤处富集。武汉大学张先正团队本周在《Nature Biomedical Engineering》发表了一项很酷的研究，巧妙的构建了噬菌体“制导”的纳米药物，用来治疗CRC可谓是“一石三鸟”。一方面，通过噬菌体引导，瞄准具核梭杆菌富集的肿瘤组织，可实现靶向给药，进而增强化疗药物疗效、减少药物对正常组织的误伤；其次，用噬菌体特异性清除具核梭杆菌，可减少CRC肿瘤对化疗药物的抗性；另外，给药系统中含有能促进产丁酸菌生长的右旋糖酐，可增加肠道中能杀伤CRC细胞的丁酸。在体外和小鼠实验中，与仅进行化疗相比，这种噬菌体“制导”且能调节肠道菌群的纳米药物，显著延长了CRC小鼠的生存期，减少了易发肠道腺瘤的模型小鼠的腺瘤数量，在仔猪中也展现了良好的安全性，且易于储存。期待开展临床试验来检验这种药物在CRC患者中的效果，这种用噬菌体引导的靶向给药策略或许也能应用于其它疾病。（@李丹宜）

方维佳+秦楠：肠道菌群或影响肝癌免疫治疗效果

Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:8.676]

① 分析8名肝细胞癌（HCC）患者在接受抗PD-1免疫治疗前和期间的粪便菌群变化；② 根据治疗效果分为响应者（R）和不响应者（NR），R的菌群比NR有更高的丰富度和基因数；③ 治疗第6周起，R和NR的菌群组成差异趋于明显，NR中变形菌门从第3周开始增多（主要是大肠杆菌），到12周时成为优势菌；④ 鉴定出20种在R中富集的细菌，包括Akk菌和瘤胃球菌科细菌等，以及15种在NR中富集的细菌；⑤ 与R富集细菌相关的功能通路包括膳食纤维代谢和甲烷生成通路等。

Gut microbiome affects the response to anti-PD-1 immunotherapy in patients with hepatocellular carcinoma
07-23, doi: 10.1186/s40425-019-0650-9

【主编评语】此前研究显示，在肺癌、肾癌和黑色素瘤等癌症患者中，肠道菌群的组成可影响抗PD-1免疫治疗的效果。《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》最新发表了来自浙江大学附属第一医院方维佳与锐翌基因研究院秦楠合作主导的研究，首次表明在肝细胞癌患者中，肠道菌群的组成和动态变化与抗PD-1免疫治疗的效果存在关联，并鉴定出与响应治疗相关的肠道细菌种类及其代谢途径，有望作为预测抗PD-1疗效的早期标志物，这些发现也为进一步探究肠道菌群对肝癌免疫治疗疗效的潜在影响和机制打下基础。（@李丹宜）

湖南大学：用工程益生菌治疗肝癌

Journal of Biological Engineering[IF:2.667]

① 肠道益生菌E.coli Nissle 1917（EcN）可特异性靶向接种于BALB/c裸鼠的SMMC-7721移植瘤；② 构建可高效表达Tum-5和p53双功能蛋白（Tum 5-p53）的工程益生菌EcN；③ 经改造的工程益生菌EcN可高效、安全地向肿瘤特异性递送Tum-5、p53、Tum 5-p53；④ 工程EcN可显著抑制裸鼠SMMC-7721移植瘤生长，且EcN (Tum 5-p53)抑癌效果显著高于EcN (Tum-5)和EcN (p53)；⑤ 在工程EcN处理组裸鼠的肿瘤区域中，Ki-67表达被抑制，caspase-3表达上调。

Intestinal probiotics Nissle 1917 as a targeted vehicle for delivery of p53 and Tum-5 to solid tumors for cancer therapy
, doi: 10.1186/s13036-019-0189-9

【主编评语】传统肿瘤治疗（手术、放疗、化疗等）难以完全消除肿瘤细胞，尤其在厌氧的肿瘤微环境中。相比传统治疗，利用靶向递送载体向缺氧的肿瘤部位递送抗肿瘤基因或抗癌药物具有良好临床潜力。湖南师范大学夏立秋和胡胜标与团队，在《Journal of Biological Engineering》发文指出，利用改造的工程益生菌E.coli Nissle 1917可向厌氧肿瘤区域特异性递送血管生成抑制剂Tum-5和抑癌因子p53，该治疗方法可显著抑制裸鼠移植瘤生长，且具有高效性和安全性。（@Lexi）

挖掘细菌中的传感器元件，助力工程菌研发

mSystems[IF:6.519]

① 在细菌中构建记忆遗传回路，用特定转录触发器作为生物传感器的记忆“开关”，使细菌能记录其感应到的特定环境信号；② 这类触发器由可被特定环境信号激活的启动子和核糖体结合位点（RBS）组成，改变RBS序列可用于调节触发器的灵敏度；③ 开发了一个高通量平台，对细菌中存在的上百种潜在的触发器元件进行筛选，鉴定并验证了多个可特异性响应肠道环境的新生物传感器触发器；④ 鉴定出可在小鼠中感应并记录肠道炎症状态的触发器。

Synthetic Gene Circuits Enable Systems-Level Biosensor Trigger Discovery at the Host-Microbe Interface
06-11, doi: 10.1128/mSystems.00125-19

【主编评语】通过给细菌装入能被特定信号激活的“触发器”开关，搭配记忆回路，能使工程菌成为检测体内特定疾病信号的生物传感器。然而，已知的“触发器”种类有限，大大限制了这种策略的应用。《mSystems》近期发表的一项研究，构建了一个高通量筛选平台，可实现对细菌中已存在的“触发器”元件进行筛选，并成功找到了能感应肠道炎症的“触发器”。该策略可用于发掘细菌中存在的响应其它疾病信号的“触发器”，从而实现用工程菌对肠道甚至其它部位疾病进行无创诊断。（@李丹宜）

精神益生制剂能否改善抑郁？（综述）

Clinical Nutrition[IF:6.402]

① 纳入32项评估精神益生制剂（包括益生菌、益生元和合生制剂）对成人抑郁症状的效果的随机临床试验；② 仅7项研究显示精神益生制剂有显著的抗抑郁作用；③ 部分益生菌株或有助于改善抑郁，如瑞士乳杆菌R0052+长双歧杆菌R0175、凝结芽孢杆菌MTCC5856、丁酸梭菌CBM588等，但不同研究结果不一致；④ 对益生元或合生制剂对抑郁症的影响研究较少，尚无定论；⑤ 研究的总体偏倚风险不明，许多实验设计未考虑性别、体重、饮食和身体活动等主要混杂因素。

Can psychobiotics “mood” ify gut? An update systematic review of randomized controlled trials in healthy and clinical subjects, on anti-depressant effects of probiotics, prebiotics, and synbiotics
06-11, doi: 10.1016/j.clnu.2019.06.004

【主编评语】《Clinical Nutrition》近期发表一项系统综述，纳入了32项临床试验研究，对包括益生菌、益生元和合生制剂的精神益生制剂改善抑郁症状的作用，进行了综合分析，表明某些益生菌株或组合可能有助于改善抑郁，但目前的证据还不足以下结论，仍需更多精心设计的高质量临床试验。（@李丹宜）

HIV-1感染后的肠道菌群变化

Microbiome[IF:10.465]

① 研究纳入49名新HIV-1感染者（RHI），54名HIV-1阴性对照以及98名慢性HIV-1感染者（其中27名在接受抗逆转录病毒治疗（ART））；② RHI患者的粪便腺病毒脱落增加，且持续到慢性感染期，ART并不会缓解这一症状；③ RHI短暂且非特异性地改变肠道菌群的组成，降低其丰富度；④ RHI会特异性导致肠道菌群Akk菌、厌氧弧菌属、双歧杆菌属及梭菌属的缺失；⑤ 在慢性HIV-1感染者中可观察到与慢性炎症相关的肠道菌群失调、CD8+ T细胞失能及代谢紊乱。

Evolution of the gut microbiome following acute HIV-1 infection
05-11, doi: 10.1186/s40168-019-0687-5

【主编评语】《Microbiome》上发表的一项研究，对比分析了HIV-1阴性者、HIV-1慢性感染者及新近感染HIV-1的患者的肠道菌群，发现急性HIV-1感染后肠道菌群表现出一定的恢复力，但在慢性HIV-1感染者中，肠道菌群组成发生了特定的HIV-1相关变化。（@沈志勋）

脊柱关节炎中的“殊途同归”：不同的菌群失调、相似的代谢扰动

Arthritis and Rheumatology[IF:9.002]

① 在HLA-B27转基因脊柱关节炎（SpA）大鼠模型中，与多种炎症细胞因子通路失调显著相关的肠道菌，在不同遗传背景的大鼠之间存在明显差异；② 例如，Lewis大鼠中与炎症通路强相关的是普氏菌属和Blautia，而在Fischer大鼠中是Akk菌和毛螺菌科成员；③ 这些与炎症相关的细菌，有很多在SpA和野生型大鼠间并没有显著区别；④ 在不同遗传背景的大鼠中鉴定出相似的菌群代谢途径扰动，如丁酸酯、丙酸酯、脂多糖、类固醇等生物合成途径与炎症相关。

Novel Inter-omic Analysis Reveals Relationships Between Diverse Gut Microbiota and Host Immune Dysregulation in HLA-B27-Induced Experimental Spondyloarthritis
06-19, doi: 10.1002/art.41018

【主编评语】白细胞表面抗原HLB-B27可能通过改变肠道菌群，来促进脊柱关节炎（SpA）发病。《Arthritis and Rheumatology》发表的一项研究，通过分析肠道菌群组成与宿主基因表达的关联，在不同背景的大鼠中鉴定出不同的与炎症相关的肠道细菌，这些肠道菌可能通过扰动相似的代谢途径，来促进SpA炎症。（@李丹宜）

帕金森病患者的菌群及炎症因子变化

Journal of Neuroinflammation[IF:5.7]

① 纳入80名帕金森病患者及77名健康对照；② 患者的肠道菌群组成显著改变，患者的菌群中疣微菌门、卟啉单胞菌属、乳杆菌属等占主要部分，而健康人的菌群中普氏菌属丰度更高；③ 无颤抖症状的患者的拟杆菌属丰度显著高于有颤抖症状的患者，拟杆菌属丰度与运动症状严重程度显著相关；④ 菌群的改变与血浆中IFN-γ及TNF-α的浓度相关，拟杆菌属与血浆TNF-α浓度相关，疣微菌门与血浆INF-γ浓度相关；⑤ 患者的血浆炎症因子水平显著升高。

Altered gut microbiota and inflammatory cytokine responses in patients with Parkinson's disease
06-27, doi: 10.1186/s12974-019-1528-y

【主编评语】《Journal of Neuroinflammation》上发表的一项队列研究结果，对比鉴定出了帕金森病患者的肠道菌群及血浆炎症因子水平的变化，并发现了特定分类群与血浆炎症因子水平及疾病症状的关联。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：李丹宜，Lexi，Sunny，郭兵兵，吴芹，沈志勋

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